敦煌是古丝绸之路上的名城重镇。“敦，大也，煌，盛也”，敦煌就是“盛大辉煌”的代名词。著名学者季羡林曾说：“世界上历史悠久，地域广阔，自成体系的文化系统只有四个：中国、印度、希腊、伊斯兰，再没有第五个。而这四个文化体系汇流的地方只有一个，就是中国的敦煌和新疆地区，再没有第二个。”由于敦煌是联接中原和西域的重要纽带，是中原和西域进行政治、经济、军事、文化交流的门户，因而在丝绸之路上发挥着其他城市无法替代的作用。

    西汉元朔至元狩年间，雄才大略的汉武帝对匈奴进行大规模军事反攻，先后开展了云中之役、漠北之役、河西之役，彻底打败了匈奴。汉朝大军进驻敦煌地区，布防署烽，设立都尉，并陆续从内地发遣罪徒，迁徙贫民来此开垦种植，他们带来了先进的农业耕作技术，也带来了内地封建文化、观念及一整套封建统治制度。汉武帝在河西设武威、张掖、酒泉、敦煌四郡和阳关、玉门关两关，史称“列四郡，据两关”。随着河西四郡的设立，张骞“凿空”西域，丝绸之路得以开通，中外经济文化交流从此日益频繁。“驰命走驿，不绝于时月；商胡贩客，日款于塞下”，正是这一历史事实的生动写照。

    丝绸之路东起长安，经河西走廊到敦煌，从敦煌向西，分南北两道：南道出阳关，经若羌（今若羌县），且末（今且末县南）、精绝（今民丰县北）、扞弥（今于田县东）、于阗（今和田县南）、莎车、疏勒（今喀什市）诸国，越葱岭，经悬度，入大月氏；北道出玉门关，过白龙堆北（今库姆塔格沙漠），经尉犁（今焉耆县南）、乌垒（今轮台县南）、龟兹（今库车）、姑墨（今阿克苏）、温宿（今乌什县）诸国亦达疏勒，与南道合。东汉以来，另辟一条新北道，从敦煌东境的新玉门关向西北，经伊吾（今哈密）、高昌（今吐鲁番阿斯塔那村古城），转南至龟兹，与故北道合。自疏勒向西，又分三道：南道去罽宾（今克什米尔）、身毒（印度）；西南道去安息（今波斯）、条支（今阿拉伯）、大秦（罗马），更由条支远达非洲的阿荔散；西北道去大宛（今乌兹克斯坦费尔干纳）、康居（今乌兹别克斯坦撒马尔罕）、奄蔡（今中亚咸海至里海间）。敦煌是由长安通往西域常道的必经之地，又是西域三道进入中原的总会合口，《隋书·裴矩传》所谓“总凑敦煌”、“咽喉要地”。特别是东汉至魏晋时期，敦煌曾数度成为兼管西域各国外交事务的军政中心。外国使节、僧侣、商贾在这里呈交牒文，“为封过所”（签发通行证），有的停留在敦煌熟悉风土人情，学习汉语，有的就在敦煌开店设市，将货物易手；而西去的使节、官吏、戍卒也要在此筹备粮草，熟悉西域的语言。敦煌成了丝绸之路上的重要通商口岸和国际贸易市场，史称敦煌为“华戎所交一都会也”。三国时期，敦煌太守仓兹率先给外国商人发放“过所”（通行证），照会各地政府及关防戍所，对他们的旅行和贸易经商给予保护。魏晋南北时期，在中原扰攘不堪时，敦煌的局势相对比较安定，经济文化比较繁荣，敦煌一度作为西凉的国都。作为佛教传入中原的第一站，敦煌佛教兴盛，史称“敦煌地接西域，道俗交得，其旧式村坞相属，多有塔寺”，举世闻名的佛教艺术胜地莫高窟就开凿于这个时期。

    隋唐时期，是中国封建社会发展的鼎盛时期，丝绸之路繁荣畅通，中西文化交流空前发展，敦煌这颗丝路明珠，也进入历史上的全盛时期。唐代，随着在西域建立“安西四镇”，中西交通更加畅通，中外经济文化的交流更加繁荣，各国使节、商队、僧侣络绎不绝，大批行商坐贾在敦煌从事贸易活动。唐代的敦煌，每天有早、中、晚三次集市，市场上车水马龙，一派繁荣景象。

    宋代以后，随着航海业的发展，海上丝绸之路开通，国家的政治、经济中心也开始南移，陆上丝绸之路逐渐衰落。